無(wú)菌制造-無(wú)塵車間的空氣標(biāo)準(zhǔn)
時(shí)間：2021-06-11
菌制造業(yè)中的良好操作規(guī)范指導(dǎo)在年時(shí)做了修訂，以調(diào)和來(lái)自各種各樣潔凈室標(biāo)準(zhǔn)的不同，建立一個(gè)統(tǒng)一的潔凈室標(biāo)準(zhǔn)
標(biāo)準(zhǔn)介紹如下：
良好操作規(guī)范的中的附件為無(wú)菌醫(yī)藥產(chǎn)品的應(yīng)用原則和指南提供了指導(dǎo)。它包括為潔凈室的環(huán)境清潔程度標(biāo)準(zhǔn)給出建議。該指導(dǎo)根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)審，并根據(jù)利益平衡修訂，但也特別考慮到了無(wú)菌醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)的獨(dú)特性。
總的來(lái)說(shuō)，驗(yàn)證一個(gè)潔凈室的方法需要遵守的導(dǎo)則和形式；這個(gè)歐盟委員會(huì)的附件包括應(yīng)用于無(wú)菌醫(yī)藥產(chǎn)品的修訂標(biāo)準(zhǔn)。為了支持這項(xiàng)工作，定義了一份潔凈室認(rèn)證數(shù)據(jù)與粗略轉(zhuǎn)換對(duì)應(yīng)表。
為明確起見(jiàn)，一系列注意點(diǎn)被附在表中。然而不幸的是，首先，
注意事項(xiàng)
就產(chǎn)生了一些歧義。
這一歧義在年的時(shí)候做了修訂，發(fā)布在中，明確的列出了需要執(zhí)行的三個(gè)階段：
驗(yàn)證：每個(gè)潔凈室和空氣潔 凈設(shè)備都應(yīng)該首先分類。
監(jiān)控：潔凈室應(yīng)該處于監(jiān)控狀態(tài)，需要確認(rèn)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的生產(chǎn)條件是否一直維持在應(yīng)有水平。
數(shù)據(jù)分析：在監(jiān)控中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，必須根據(jù)對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。
驗(yàn)證要進(jìn)行必要的認(rèn)證，如何理解，怎樣依照標(biāo)準(zhǔn)來(lái)認(rèn)證潔凈室，按照規(guī)定的采樣點(diǎn)數(shù)、采樣位置，以及每個(gè)采樣點(diǎn)的樣本量來(lái)驗(yàn)證潔凈室，都是非常重要的。潔凈室數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析規(guī)則也都必須遵循標(biāo)準(zhǔn)。然而，與其使用中指定的表格進(jìn)行分類，技術(shù)員應(yīng)該使用這種表格，它印在修訂的指導(dǎo)性文件中。
其他的期望值同樣也由定義，例如，級(jí)潔凈程度的樣本量是指，每個(gè)樣本位置取，由于采樣管中有的高沉淀粒子，應(yīng)該使用最小長(zhǎng)度的采樣管。理想情況下，是不需要使用任何采樣管的。同時(shí)，潔凈室的重新認(rèn)證也應(yīng)該遵守所給出的指導(dǎo)，即，每年一次的級(jí)或是更高，每六個(gè)月一次的級(jí)或更高；如果安裝了監(jiān)控系統(tǒng)，在級(jí)的擴(kuò)展區(qū)域可以作適當(dāng)?shù)淖尣健ＵJ(rèn)證的恰當(dāng)時(shí)間應(yīng)該是中度負(fù)載或模擬全額負(fù)載運(yùn)行時(shí)進(jìn)行。
每立方米的最大粒子數(shù)等于或大于列表中的數(shù)值。
監(jiān)控在潔凈室或空氣潔凈設(shè)備認(rèn)證完畢以后，潔凈室必須加以監(jiān)控，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)而言，證明無(wú)菌制造環(huán)境能夠被保持并且一直在保持。
級(jí)區(qū)域?qū)τ谧罱K產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，是潛在風(fēng)險(xiǎn)最大的環(huán)境，包括設(shè)備在內(nèi)，在整個(gè)生產(chǎn)周期中都應(yīng)該監(jiān)控起來(lái)。監(jiān)控頻率應(yīng)該確保任何干擾措施、短期事件、或是常規(guī)條件惡化都能被測(cè)量出來(lái)，并且在超出警報(bào)
動(dòng)作限制的時(shí)候能夠觸發(fā)警報(bào)。所有的這些事件都必須排除由于進(jìn)行連續(xù)采樣而在這些區(qū)域采用多聯(lián)取樣影響。如果經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證，采用的多聯(lián)取樣適合相關(guān)制造類型，那么在采用多支管的情況下，可以做出一些讓步。
等級(jí)區(qū)域遵守的規(guī)則和等級(jí)區(qū)域的規(guī)則一樣。但是，采樣頻率可以降低。等級(jí)靠單向氣流維持，因此，除了災(zāi)難，突發(fā)事件應(yīng)該局部化并且持續(xù)時(shí)間非常短。然而，等級(jí)是紊亂的混合氣流，是操作員所處的普通環(huán)境。這個(gè)區(qū)域中，粒子持續(xù)低水平活躍是正常的；只有在該區(qū)域的常規(guī)控制超出容忍范圍時(shí)，系統(tǒng)才會(huì)響應(yīng)，發(fā)出警報(bào)。因此，突發(fā)性污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響的可能性很小。
年的
，由于措詞使用的問(wèn)題，監(jiān)控等級(jí)區(qū)域和等級(jí)區(qū)域的采用要求出現(xiàn)了混淆。符合的計(jì)算要求，但卻并不基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控值。不過(guò)，修訂后的指導(dǎo)有了明顯的改善：
使用自動(dòng)化系統(tǒng)得到的監(jiān)控樣本大小通常是系統(tǒng)使用的取樣率的函數(shù)。樣本量沒(méi)有必要和潔凈室或潔凈空氣設(shè)備的正式分類一樣。
因此，使用粒子計(jì)數(shù)器的系統(tǒng)就可以理想地持續(xù)采樣，從啟動(dòng)到整個(gè)罐裝階段并略微延長(zhǎng)，每分鐘采樣一次，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為多少粒，并在標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)值上設(shè)置適當(dāng)?shù)膱?bào)警和告警閾值。監(jiān)控的關(guān)鍵在于能夠?qū)κ录龀黾皶r(shí)響應(yīng)，顯示出該區(qū)域不再處于環(huán)境控制中。
數(shù)據(jù)分析
潔凈室中非可存活粒子和可存活微生物粒子之間存在著一定的聯(lián)系
潔凈室及其他受控環(huán)境的微生物評(píng)估，也有研究指出潔凈室中自由懸浮的可存活微粒的大小。當(dāng)將這兩個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)合在一起，如果工作人員能夠控制潔凈室中的大粒子，就可以控制潔凈室中生物污染風(fēng)險(xiǎn)。照常來(lái)說(shuō)，由于統(tǒng)計(jì)的數(shù)值非常?。?br />
粒子），這很難得出結(jié)論。但是，當(dāng)分析潔凈室內(nèi)部的環(huán)境數(shù)據(jù)時(shí)，大小的粒子就顯得特別重要。
偶爾產(chǎn)生高計(jì)數(shù)的原因可能是由于電子粒子計(jì)數(shù)器的干擾，盡管一些粒子計(jì)數(shù)器具有一些元件，能夠減少這樣的干擾影響，并降低潔凈室中隨機(jī)粒子的影響。鑒于一個(gè)事實(shí)，即，在統(tǒng)計(jì)分析中，隨機(jī)事件不能用小數(shù)值來(lái)解釋，并且與一般的生產(chǎn)活動(dòng)沒(méi)有什么相關(guān)性，當(dāng)做潔凈室性能的長(zhǎng)期分析時(shí)，這些是可以放在最后階段來(lái)分析的。比較關(guān)鍵的是，連續(xù)或是規(guī)律的低級(jí)別粒子計(jì)數(shù)，這些可能會(huì)給出一定的線索，指向需要調(diào)查的可能存在的污染。
連續(xù)：如果在潔凈室中持續(xù)出現(xiàn)等級(jí)為的粒子，應(yīng)該采取一些調(diào)查工作，因?yàn)榇蟮牧Ｗ硬荒艽┩高^(guò)濾器。因此，污染可能發(fā)生環(huán)境內(nèi)部的某個(gè)點(diǎn)上。
頻繁：當(dāng)頻繁產(chǎn)生大的粒子而非隨機(jī)時(shí)，應(yīng)該確定這些粒子的來(lái)源，可能在哪里存在，并做出調(diào)整。粒子的影響與最終產(chǎn)品的測(cè)試相聯(lián)系，定義出什么等級(jí)的粒子是有害的。
隨機(jī)：當(dāng)粒子幾乎不可能或根本沒(méi)有產(chǎn)生的可能時(shí)，應(yīng)該確定頻率，例如，在任意分鐘內(nèi)或是類似的情況下，不多于個(gè)粒子。另外，應(yīng)該與最終產(chǎn)品測(cè)試相關(guān)聯(lián)，確認(rèn)常規(guī)監(jiān)控的數(shù)據(jù)。
報(bào)警和警報(bào)設(shè)置點(diǎn)的定義，在目前的導(dǎo)則中同樣有分析：
對(duì)于粒子和微生物的監(jiān)控結(jié)果，應(yīng)該設(shè)置適當(dāng)?shù)膱?bào)警和動(dòng)作閾值。如果超出了這些閾值，就需要指明糾正措施。
適當(dāng)?shù)膱?bào)警閾值，是根據(jù)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的、需要保持的控制環(huán)境來(lái)確定的。因此，單獨(dú)采用驗(yàn)證數(shù)據(jù)得出來(lái)的閾值并不一定就是穩(wěn)妥的。更恰當(dāng)?shù)恼f(shuō)，閾值可以更好地反映出每個(gè)特殊設(shè)備、罐裝線或是類似設(shè)施設(shè)的生產(chǎn)環(huán)境。
這個(gè)指南是為使用現(xiàn)場(chǎng)粒子計(jì)數(shù)器的等級(jí)和緊鄰等級(jí)區(qū)域中的連續(xù)粒子監(jiān)控所服務(wù)的。這是因?yàn)?，最終產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)是很高的，并且與最大的風(fēng)險(xiǎn)因素操作員，是緊密相連的。不僅僅是操作員構(gòu)成了產(chǎn)品的最大風(fēng)險(xiǎn)，同樣的隨機(jī)產(chǎn)生的粒子也是最大的風(fēng)險(xiǎn)。這些不全是惰性粒子；有一些是可存活的，這就對(duì)最終產(chǎn)品構(gòu)成了更大的風(fēng)險(xiǎn)。由于我們不能控制風(fēng)險(xiǎn)，我們就必須測(cè)量它。如果它在可以接受的閾值之外，系統(tǒng)則必須給用戶發(fā)出警報(bào)。設(shè)備監(jiān)控系統(tǒng)如何為用戶實(shí)現(xiàn)快速報(bào)警，取決于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)區(qū)域推薦系統(tǒng)設(shè)置。
風(fēng)險(xiǎn)分析可以看作是如何使罐裝操作具有復(fù)原力，在有潛在污染事件的同時(shí)，仍然能夠保護(hù)產(chǎn)品。如果系統(tǒng)十分穩(wěn)健（絕緣、限制進(jìn)入屏蔽系統(tǒng)），那么，出現(xiàn)事件會(huì)有一個(gè)相對(duì)較低的污染風(fēng)險(xiǎn)。如果安瓿線具有幕簾保護(hù)，那么微小的偏差就可能帶來(lái)很大的影響。沒(méi)有一個(gè)適合所有應(yīng)用的答案，因?yàn)?，所有的風(fēng)險(xiǎn)都是一個(gè)變數(shù)。一些考慮因素，諸如應(yīng)該穿什么、因該提供什么樣的內(nèi)衣、每小時(shí)的空氣變換、房間中的員工數(shù)目等等，都是至關(guān)重要的。
凍干產(chǎn)品
對(duì)于無(wú)菌罐裝需要進(jìn)行冷凍干燥的產(chǎn)品，從塞子的插入點(diǎn)到冰凍干燥機(jī)都應(yīng)該維持
等級(jí)環(huán)境。如果這是在一個(gè)移動(dòng)推車中實(shí)現(xiàn)的，那么這個(gè)移動(dòng)的環(huán)境也必須維持
等級(jí)環(huán)境。當(dāng)塞子沒(méi)有完全插入，小瓶就被認(rèn)為是打開(kāi)的，任何無(wú)菌瓶子的打開(kāi)環(huán)境必須維持在一個(gè)可控制的環(huán)境下。
一旦冷凍干燥完成后，塞子塞入瓶中或是用機(jī)械壓力保證封閉，塞子要通過(guò)一定的驗(yàn)證方案保證完全密封，小瓶應(yīng)該保持處于等級(jí)的空氣中，直到蓋帽蓋在適當(dāng)?shù)奈恢貌⒕o固。重新回顧驗(yàn)證過(guò)程中的表格：
等級(jí)環(huán)境是一個(gè)級(jí)的環(huán)境。因此，從粒子觀點(diǎn)來(lái)看，壓接處理過(guò)程中提供的空氣質(zhì)量應(yīng)當(dāng)是級(jí)品質(zhì)。如果蓋帽行為在無(wú)菌處理中執(zhí)行，那么必須是等級(jí)環(huán)境。
等級(jí)區(qū)域推薦監(jiān)控
警報(bào)系統(tǒng)設(shè)置
第一步：將設(shè)備監(jiān)控系統(tǒng)的所有值設(shè)為
第二步：設(shè)置報(bào)警通道（警告報(bào)警）
第三步：設(shè)置級(jí)報(bào)警（警告）反應(yīng)頻率為事件。因此，兩個(gè)連續(xù)事件將觸發(fā)一個(gè)警告橙色燈。
第四步：設(shè)置級(jí)報(bào)警（報(bào)警）反應(yīng)頻率事件。因此三個(gè)連續(xù)事件觸發(fā)一個(gè)報(bào)警 紅燈。
第五步：設(shè)置報(bào)警通道（警告）
第六步：設(shè)置級(jí)報(bào)警（警告）反應(yīng)頻率事件。因此兩個(gè)連續(xù)事件觸發(fā)一個(gè)警告 橙色燈。
第七步：設(shè)置級(jí)報(bào)警（報(bào)警）反應(yīng)頻率事件。因此三個(gè)連續(xù)事件觸發(fā)一個(gè)報(bào)警紅燈。
這個(gè)基本原理要求技術(shù)員迅速對(duì)
事件做出響應(yīng)，但是對(duì)于擾動(dòng)不報(bào)警
在面臨非常小的威脅的時(shí)候，非常短暫的事件可能會(huì)超出報(bào)警閾值。這也允許技術(shù)員將
報(bào)警當(dāng)作一個(gè)基于事件而不是基于粒子數(shù)的方法看待。
給出了一個(gè)實(shí)證，即，水平上升，相應(yīng)的的改變就將會(huì)發(fā)生。因此，如果它對(duì)于環(huán)境是重要的，那么技術(shù)員會(huì)知道，因?yàn)檫@同樣也會(huì)觸發(fā)通道。如果它對(duì)微生物是重要的，那么將會(huì)觸發(fā)通道。
使用這個(gè)方法三到六個(gè)月以后，技術(shù)員應(yīng)該回顧最終產(chǎn)品的質(zhì)量記錄、可存活粒子采樣記錄、報(bào)警事件數(shù)量，并應(yīng)用指導(dǎo)方針，讓系統(tǒng)對(duì)這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行處理。
應(yīng)該指出的是，值是僅僅利用一個(gè)便攜式粒子計(jì)數(shù)器來(lái)達(dá)到驗(yàn)證目的的。這種計(jì)數(shù)器是為常規(guī)測(cè)試而特別設(shè)計(jì)的。
